100000级无菌区 梅州制药合成车间 净化工程设计

中净环球净化可提供制药净化车间、无尘车间、净化工程的咨询、规划、设计、施工、安装、改造等配套服务。
单克隆抗体生产的工艺流程
单克隆抗体生产工艺流程简单的可以分为上游（Up-stream)、下游(Down-stream)、制剂（Product)三个部分。
6.4.2.1单抗上游生产工艺简介
（1）细胞库的建立
Hamster Ovary,
单克降抗休生产堂田CHO细胞，CHO细胞是中国（Chinese Hamster Ovary,CHO)细胞，1957年美国科罗拉大学Dr .Theodore T. Puck 从一只成年雌性分离获得，为上皮贴壁型细胞。CHO细胞可像微生物细胞一样，在人工控制条件的生物反应器中进行大规模培养。在单克隆抗体药物生产中，对于细胞库的管理是非常严格的，一般将细胞库分为管理,即原始细胞库、主细胞库及工作细胞库。
①原始细胞库（Primary Cell Bank，PCB)     由一个原始细胞群体发展成传代稳定的细胞群体，或经过克隆培养而形成的均一细胞群体，通过检定适用于生物制品生产或检定。在特定条件下，将一定数量、成分均一的细胞悬液，定量均匀分装于一定数量的安瓶或适宜的细胞冻存管，于液氮或-130℃以下冻存，即为细胞种子，供建立主细胞库用。对于引进细胞，生产者获得细胞后，冻存少量细胞，经过验证可用于生物制品生产，此细胞可作为细胞种子,供建立主细胞库用。
②主细胞库（Master Cell Bank，MCB) 也称种子细胞库,取原始细胞通过规定的方式进行传代、增殖后在特定倍增水平或传代水平同次均匀混合成一批，定量分装于一定数量的安部或适宜的细胞冻存管，保存于液氮或-130℃以下，经*检定合格后，即可作为主细胞库,用于工作细胞库的制备，生产企业的主细胞库多不得**过两个细胞代次。
③工作细胞库（Working Cell Bank, WCB）    工作细胞库的细胞由主细胞库细胞传代扩增制成。由主细胞库的细胞经传代增殖，达到定代次水平的细胞，合并后制成一批均质细胞悬液，定量分装于一定数量的安瓿或适宜的细胞冻存管，保存干液氮式-130C以下备用，即为工作细胞库。生产企业的工作细胞库必须限定为一个细胞代次。冻存时细胞的传代水平须确保细胞复苏后传代增殖的细胞数量能满足生产一批或一个亚批制品复术后细胞的传代水平成不**过批准用于生产的限定代次。所制备的工作细胞库必须经检定合格后，方可用于生产。
（2）细胞的复苏、传代与种子扩增
1细胞复苏与传代    将种子放置在恒温的水浴锅中，一股温度控制在35℃左右，预热30min，将工作细胞库细胞进行解冻复苏，根据工艺要求控制解你时间，然后将解冻细胞加人至培养基中，离心分离后转入摇瓶中（如250mL)，进行摇瓶传代。注意控制CO2浓度、培养温度、培养时间等因素，同时也要根据工艺的要求控制接种的密度，控制细胞活率等要求。将上述的复苏种子细胞按照一定的密度稀释到新摇瓶中（如500mL/2000mL)，控制温度、CO2浓度、溶氧浓度、培养温度、培养时间摇宋摇摆速度、pH等因素，逐渐扩增细胞数量至满足一级种子罐的接种要求。
2一级种子培养    将摇瓶种子细胞按照一定的密度接种到一级种子罐内（如20L)，控制温度、CO2浓度、溶氧浓度、培养温度、培养时间、搅拌速度、pH、培养基等因素，逐渐扩增至细胞数量满足二级种子罐的要求。
3二级种子培养    将一级种子按照一定的密度接种到二级种子罐内（如50L)，控制温度、CO2浓度、溶氧浓度、培养温度、培养时间、搅拌速度、pH、培养基等因素，逐渐扩增至细胞数量满足种子罐的接种要求。
4种子培养    将二级种子按照一定的密度接种到种子罐内（如100L)，控制温度、CO2浓度、溶氧浓度、培养温度、培养时间、搅拌速度、pH、培养基等因素，逐渐扩增至细胞数量满足细胞发酵培养的接种要求。
（3） 细胞大规模培养
种子扩增后要进人细胞大规模培养阶段，注意控制温度、CO2浓度、溶氧浓度、培养温度、培养时间、搅拌速度、pH、培养基等因素。细胞培养结束后，可采用离心分离或澄清过滤等方法进行抗体蛋白的分离纯化。

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  人员流动位置应靠近厂房的人员进口，一个车间尽可能避免在多个方向设置人员进口，所有人员进口靠近在一起，便于管理；D、C、B不同洁净区是单的人员进口，B级区有单的退更；不能单设计的，可以设计成从D级更洁净服后的缓冲间分开进入C或者B级区，避免更衣后通过D级走廊再更衣进入高洁净级别；洁净区更衣流程设计成更鞋、洗手、脱外衣（一般区工作服）、穿洁净服、手消毒，进入洁净区，是否需要缓冲间进入洁净区，缓冲间主要是自净微粒；人员进口需要设置压差梯度，更鞋间与穿洁净服间应保证规定的压差值，穿洁净服房间静态应符合别要求，人员进口的门要互锁；更鞋间对外正压，对内负压，直排风；高致敏性的车间，总更、每一洁净级别的更鞋间，对外负压，排风注意过滤。
  物流口要靠近货梯或者货物进出方向，根据需要采取缓冲间或者传递窗方式进行物料传递；进入D级区的物料要清洁自净，进入C级区的物料要清洁、消毒，进入B级区的物料要清洁、消毒、灭菌；原辅料、内包材、器具等，采用不同的传递口或者不同的传递方式进行处理，不能分开时可以采取分时段传递的方式，并采取防止污染的措施；物流缓冲间要划线分割，人员不得内外穿越，物流缓冲间、物流传递窗要互锁，两边门窗不得同时打开，跨越缓冲间或传递窗要安装压差计；器具、洁具、工具等，也能够干净的和用过的分开进、出，比如通过臭氧消毒柜干燥后进入C级区，通过VHP灭菌柜、湿热灭菌或干热灭菌进入B级区，出口采用传递窗的方式单向传出。
  原辅料、内包材、器具、工具、洁具清洁处理后一般选择在D级区暂存；内包材、胶塞、铝盖、器具、洁具的清洗及终的清洗，均在D级区完成，C、B级区尽可能不设清洗间；原辅料称量一般选择在D级区的称量罩保护下操作，采用密闭容器传入C级区配制，避免在C级区称量带来的环境污染；C、B级的器具、洁具，尽可能在D级区清洗，通过适当的处理后进入C、B级保存，并需要注意无菌区域的转运要求；终的清洗后可以通过适当的方式传进C、B级区暂存间，比如干燥、消毒后传入C级器具、洁具暂存间干燥保存，通过灭菌方式传入B级区无菌暂存间密闭、干燥保存；消毒液配制可以在D级区，经过滤或无菌过滤进入C、B级区使用；产生污染的区域、*污染的区域，和需要污染防护的生产区域分区设计。

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  制药车间和工业无尘车间的建设净化工程有着太多的相似性：两者都是高科技高附加值的重点行业，都以无尘室为生产核心区域，都需要高精度的暖通、纯水等系统作为生产支持，都设计要求较高投资较大等，这些相同之处使得净化工程公司积极拓展业务，但两者还有一定的差异，尤其是一些对产品质量有重大影响的差异。和工业无尘车间相比，制药车间的空调系统需要有消毒灭菌的设备，一般通过在AHU(组合式空调箱)中增加臭氧发生器、熏蒸设备的一种或多种来实现。防静电要求和灭菌要求的差异影响到库板的选型，工业无尘车间的库板需要选择防静电的库板，制药车间没有此方面的要求，另外由于腐蚀性，制药车间的库板要选择质量过硬的彩钢板。制药车间的排气系统也是设计中的重点，从生物*性考虑，一些关键房间的排气要增加过滤网，防止被排放到大气中。
  制药车间更侧重控菌和无菌的设计，往往房间比较小以方便控制气流流向，更衣程序复杂，进出采用更衣室的设计，而非风淋室设计，另外制药车间一般不采用闭门器，在库板连接处采用R角的结构，采用“中字吊梁”，这些差异都源于制药车间的无尘室的控菌、灭菌的要求。制药车间的纯水都是用反渗透原理制备，设备相似，水质相似，都属于过渡水，制药车间因为需要热消毒，在RO膜之后要使用不锈钢材质，要求严格的制药车间一般从原水就开始使用不锈钢材质。
  工业无尘车间的**纯水采用混床方法制备，采用1供2回同程回路供水，不需要考虑死角和消毒灭菌；制药车间的用水采用蒸馏法制备，采用一供一回的大回路循环，用水点有防死角的设计和设备选型，往往和纯蒸汽发生器配合使用，需要有纯蒸汽灭菌。

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制药车间BFS一体机
吹塑、灌装、密封(简称吹灌封)设备在制药行业简称为BFS ( Blowing Filling Sealing)。吹灌封(BFS)一体机是一种的无菌包装技术，在制药行要用于生产无菌大输液、塑料瓶安瓿水针、口服液、滴耳剂、滴眼剂、吸入剂、冲洗剂、气雾剂等塑料容器的无菌包装，同时也应用于食品和化工行业，灌装量范围为可从0.3~ 500mL。在行业内对于装量小于50mL的产品，定义为小容量产品；对于装量大于50mL (包括50mL)产品，定义为大容量产品。当然根据药品的性质划分，可分为滴眼剂类产品、安瓿水针类产品、口服液类产品、大输液类产品以及吸入剂、冲洗剂、气雾剂等。
该机器的操作类似于传统的吹塑(法)，不同的是它在容器成型过程中增加了灌装和密封工序。BFS将瓶子制作、瓶子灌装、瓶子上盖和封口整合到单一的一台机器上，以便更好地进行无菌环境控制，降低了对于空气洁净度的要求。采用BFS设备生产产品**的特点为可以实现无菌灌装。
制药车间BFS一体机分类
BFS一体机采用多种技术，是一类技术水平很高的综合性设备， 主要应用的技术包括机械、电气、液体、计算机、模具、气动、液压、真空、模具等。根据设备结构，BFS可分为间断式和连续式；按模具运动方式划分为往复式和旋转式。
1.间断式设备
颗粒状原料(PP/PE)在真空的作用下通过输送管道，由原料存储间输送到设备挤出机螺杆的原料暂存器内，原料在挤出机的螺杆内通过挤出机挤出，同时挤出机加热将原料熔化，通过此过程原料将由颗粒状固体变为液态，然后在经过挤出机模头时形成液态塑料管胚。液态塑料管胚在设备运行过程中不断挤出，无限长的塑料管胚通过热切刀被分割为固定长度的管胚。固定长度的管胚在模具中通过真空和压缩空气的双重作用先形成容器主体，然后模县将由管胚工位移动到灌装工位，在此工位设备将为产品进行灌装操作，灌装完成后的产品在此工位直接封口完成产品的制作。
2.连续式设备
塑料颗粒通过真空的方式输送到挤出机，经高温熔化，通过挤出形成一个大的椭圆的塑料管胚。塑料管胚在模具中成型，成型过程中随着管胚的挤出，模具不停向下移动，瓶子成型后直接进行灌装，头模进行产品封口，封口后产品夹具夹住产品上部，与模具工位一起往下移动。模具工位打开，模具工位上移到夹具工位上部，主模具闭合，塑料管胚在模具中实现瓶身的成型，模具工位随着管胚向下移动。以上动作往复执行，不断完成产品的生产，同时在产品冲裁工位的动力驱动下，将成型的产品不断由生产工位向冲裁工位输送。当产品到达冲裁工位时，由冲裁机实现产品与废边的分离，分离后的成品由输送线输送到下工序， 分离后的废料分切后由另外条输送线输送到废料暂存间。该设备采用黑白分区设计，将生产区域与设备动力区域通过隔离墙进行了分割。螺杆、液压、CIP/SIP、电气箱、颗粒料缓存区放置在黑区。产品的成型、灌装过程在白区，冲裁工位可以根据终用户的厂房布局灵活放置在白区或者黑区。连续式BFS设备生产所需要的原料为颗粒状PP/PE料，对颗粒料的要求一般较高。 颗粒料的性质将对设备的稳定运行影响很大，如果颗粒料性质不能满足设备要求，将严重影响产品成型，甚至导致设备无常运行。
3.往复式设备
该结构是吹灌封(BFS)一体机的常见形式，也是目前市场上占有率较高的设备。往复式BFS一体机按主要驱动方式划分，可分为电动驱动和液压驱动；按A级(100 级)风淋形式又可分为空气除菌过滤形式和过滤形式。吹灌封(BFS) 一体机本身自带风淋箱，并且通过除菌过滤器达到A级环境，是BFS设备常见形式。取自洁净间的空气，先后经初级过滤器与0.22um的除菌空气过滤器过滤后，达到A级标准，进入风淋箱。无菌空气经风淋箱吹出口，笼罩在灌装部位。
4.旋转式
旋转式设备可分为模具垂直旋转方式与模具水平面旋转方式，该机型产能可达30000瓶/小时。
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