千级原料药净化无尘车间净化工程

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单抗下游生产工艺简介
下游生产工艺即为单克隆抗体纯化的过程。在单抗药物的生产过程中，多采用色谱法进行产品与杂质的分离纯化。色谱又称色层法或层析法，是一种物理化学分析方法，它利用不同溶质（样品）与固定相和流动相之间的作用力（分配、吸附、离子交换等的差别,当两
相做相对移动时，各溶质在两相间进行多次平衡，使各溶质达到相互分离。1906年Tswett研究植物色素分离时提出色谱法概念;他在研究植物叶的色素成分时，将植物叶子的萃取物倒入填有碳酸钙的直立玻璃管内，然后加入石油醚使其自由流下，结果色素中各组分互相分离形成各种不同颜色的谱带。按光谱的命名方式，这种方法因此得名为色谱法。以后此法逐渐应用于无色物质的分离，“色谱”二字虽已失去原来的含义，但仍被人们沿用至今。按照固定相形状可将色谱法分为柱色谱、纸色谱及薄层色谱法。
（1）单克隆抗体生产中常用的纯化方法
1亲和层析法    粗提纯化当中常用到的纯化方法。利用生物分子之间的专一识别性或特定的相互作用的分离技术称为亲和分离技术。在该技术中，亲和分离过程是通过引人亲和配基得以实现所谓亲和配基，是指具有对生物分子专一识别性或特异相互作用的物质。将亲和配基固定在不同的介质上，可实现不同的亲和分离技术，如固定在层析介质上，达到专一性层析分离的技术称为亲和层析技术。将亲和配基接在分离膜上，实现亲和膜分离技术。目前常用到的亲和层析填料有Darotwie A Conhorose Protein G Sepharose、Mab-Select、 MabSelect Xtra、 MabSelect Sure等。
2疏水层析法    疏水层析(Udonhohic Interaction ChromatograDhv, HIC)法是根据分子表面疏水性差别来分离蛋白质和杂质的一种较为常用的方法。蛋白质的表面常常暴露着一些疏水性基团，我们把这此疏水性基团称为疏水补丁，疏水补丁可以与疏水性层析介质发生疏水性相互作用而结合。不同的分子由干疏水性不同，它们与疏水性层析介质之间的疏水性作用力强弱不同，疏水作用层析就是依据这一原理分离纯化蛋白质等生物大分子的。常用到的层析填料主要有Phenyl Sepharose FF、Octyl Sepharose FF、Buty Sepharose FF等。精制纯化常用到此方法。
3离子交换层析法    离子交换层析（Ion Exchange Chromatography
IEC）是以离子交换剂为固定相，依据流动相中的组分离子与交换剂上的平衡离子进行可逆交换时的结合力大小的差别而进行分离的一种层析方法。离子交换层析是依据各种离子或离子化合物与离子交换剂的结合力不同而进行分离纯化的。
常用的离子交换层析的填料有Capto Family 系列、DEAE Sepharose FF、Q SepharoseFF、SP Sepharose FF、CM Sepharose FF等。
4超滤浓缩    超滤（Ultrafiltration)技术是一种膜滤法，也有错流过滤（Cross Filtra-tion)之称。它能从周围含有微粒的介质中分离出10～100A的微粒，这个尺寸范围内的微粒，通常是指液体内的溶质。其基本原理是在常温下以一定压力和流量，利用不对称微孔结构和半透膜介质，依靠膜两侧的压力差作为推动力，以错流方式进行过滤，使溶剂及小分子物质通过,大分子物质和微粒子,如蛋白质、水溶性高聚物、等被滤膜阻留，从而达到分离、分级、纯化、浓缩目的的一种新型膜分离技术。
（2）单克隆抗体纯化策略
每个单抗等电点、电荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性质各不相同选择单抗的纯化方法，既要了解它们的共性，又要了解个性，从而制定相应的幼化等略同时也针对不同抗体和其生产宿主的特性制定纯化策略。

洁净厂房空调系统的分类
1. 按空气处理设备的设置情况分类
①集中系统。即所有空气处理设备(风机、表冷器、加热器、 加湿器，过滤器等)集中设置在空调机房内的系统。被处理后的洁净空气通过送、回风管道输送到各空调房间，并形成循环。这是目前多数药厂采用的空调方式。
②半集中系统。除设有集中机房外，还设有分散在各被调房间的冷热交换装置等二次设备，其功能是在空气进入各空调房间前，对来自集中处理设备的空气，根据各室的需要做进一步处理，如办公楼、宾馆等常用的风机盘管系统和国内不多见的诱导空调系统等。
③全分散系统。采用落地柜机、悬挂箱机以至壁挂、窗式空调机组，灵活而分散地直接设置在空调房间或相邻走廊等近处，供给房间所需冷、热量。
2.按负担室内负荷所用的介质种类分
①全空气系统。是指室内负荷全部由经过处理的空气承担的空调系统。由于空气比热容较小，需要用较多的空气量才能满足室内余热、余湿，或补给房间所需热量和湿量的要求。因此通常风道断面尺寸较大，在体育馆、候车或候机大厅、商场、剧场等民用建筑和某些要求空调的车间采用这种形式。
由于药厂的主要车间在要求空调的同时还要求净化，要靠送入洁净空气来稀释、替换工艺过程对生产环境的污染，保证药品生产过程要求的洁净度。因此，全空气系统也是制药厂的主要空调方式。
②全水系统。空调房间的热、湿负荷均设置于室内，这种方式不能解决房间的通风换气问题；也满足不了洁净室为保持室内洁净度，相对于室外或相对污染的邻室维持正压的要求。这种空调方式在制药厂不宜采用。一些位于冬季采暖的北方地区的制药厂，在洁净室与室外相邻的缓冲走廊或外参观走廊外侧设置散热器，以分担洁净室空调系统的供热负荷和兼起值班采暖作用。
③空气-水系统。是目前公用建筑空调系统采用广泛的形式。带新风的风机盘管系统、诱导器系统都属这种空调方式。不适宜产尘量较大的车间。国内所生产的风机盘管受风压所限，只可配置简易滤网，过滤能力不强，这也是国内在洁净室中不常采用空气水系统的原因之一。

以上介绍的非无菌原料药工艺验证的方法或关键点同样适用于无菌原料药工艺验证，只是需要增加产品的无菌保证。故应该对所有的关键工艺步骤和关键工艺参数进行验证。
工艺验证过程中出现的任何偏差都应按偏差处理程序处理,对于对产品质量或工艺稳定性造成重大影响的偏差,在调查原因后，应考虑重新进行工艺验证。例如收率:如果是新工艺的验证,由于设备、生产规模等因素的变化,收率可能会与工艺开发和中试阶段的收率范围不一样,这时加果出现工艺验证批的收率**出验证前制定的范围，应结合实际情况,调查原因，如果3个批次之间,收率偏差较大（例如**过10%的范围)，应该考虑重新进行验证，以保证产品工艺的稳定。
通常判断工艺验证的结果符合预期的标准包括:所有的控制参数均在预期范围内;产品/中间体质量符合预期标准;产品/中间体的收率符合预期。
验证结束后，应该依据验证结果，收集相关的数据、原始记录、图谱等编写相应的工艺验证报告。报告中应对相关的数据进行汇总分析，例如杂质的分布、收率等，对出现的偏差应进行调查和评估，以确定是否需要调整参数和是否需要进行重新验证，并应给出再验证周期的建议。
2．无菌原料药工艺验证
非无菌原料药的工艺验证主要侧重于化学角度的验证，例如产品杂质、含量等指标;而无菌原料药基于化学角度的工艺验证要求与非无菌原料药的要求一致。在微生物、内和微粒控制方面的验证,可重点考虑:
①对于非终灭菌无菌原料药，应重点进行除菌过滤前料液微生物污染水平、除菌过滤后料液的无菌检查、内水平和不溶性微粒检查。
② 于终灭菌无菌原料药，应重点进行灭菌前微生物污染水平、内水平检测等。
本文主要介绍了典型原料药的工艺流程，并举例说明常见原料药的生产工艺验证重点。然而，在实际的原料药工艺验证中，验证的范围和程度应通过工艺风险评估的方式确定，并结合所验证的具体产品工艺、质量标准、产品特性、设备、环境等条件制定符合法规要求的相应的工艺验证方案,严格按照验证方案实施验证。

（1）合成反应
在起始物料的化学结构的基础上，经过多个步骤的化学反应,得到且右目标化合物结构的原料药粗品，再经进一步的纯化，如重结晶、脱色等，得到终的原料药产品，这是几乎所有的化学合成与半合成原料药工艺模式。影响化学反应结里的中间控制参数通常包括:物料配比、加料顺序、反应温度、反应时间、压力、搅拌速度等。
由于生产规模的变化，原研发或中试阶段确定的反应时间往往不适用商业化生产。应在试生产时对商业化生产规模的反应终点进行考察。通常可以适当增加取样的频次，考察起始物料、产物、杂质等的含量水平的变化趋势，依据试生产结果确定一个合适的反应时间范围，再通过工艺验证对该参数进行验证，以确认其重现性和稳定性。应适当增加工艺验证时的取样频次﹐例如在既定反应时间前每隔一段时间取样，考察相关的判断指标的变化趋势;同时可以适当对反应进挑战，如按长反应时间进行控制。另外还应该考虑以下因素:
①选择的判断指标应具备代表性，例如起始物料、产物、杂质的含量;
②应考虑检测手段的迟滞性对反应的影响;
③取样方法和取样本身对反应的影响。
（2）过滤
过滤是原料药生产过程中进行固液分离的有效方式，工艺验证应对相关的过滤工艺进行确认;在产品工艺开发和设备设计选型时就应充分考虑可能影响过滤的因素，如料液的黏度、压力、过滤介质的孔径和过滤面积等。
原料药生产常采用高温溶解、过滤、低温析晶的重结晶过程来实现产品的精制。对于大多数无菌或非无菌原料药，在粗品重溶解之后会加人活性炭脱色后再过滤至洁净区。粗制过滤过程中由于料液温度的降低，易出现晶体析出堵塞管道或过滤器的情况，不仅影响生产,严重时可能导致整批产品的报废，因此管道和过滤设备的保温尤为重要。在工艺验证之前应对管道和设备的保温效果进行确认，另外在工艺开发和放大试生产过程中应该对物料性质有相当的了解，确定合适的物料配比和过滤温度、压力。进行工艺验证时,应建立适当的方法，对料液的过滤效果进行确认，如增加对过滤后料液的取样，测试其可见异物;另外应和记录相关工艺参数，如料液温度、过滤前后压力、流速，确保均在预期的范围内。
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