10000级固体制剂洁净厂房净化工程

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洁净室物料净化
1.1洁净室的原辅料、包装材料和其他物品出，应设置物料净化用室和设施。
1.2进入无菌生产洁净室的原辅料、包装材料和其他物品，除应符合本标准*5.3.1条的规定外，尚应在出设置供物料、物品灭菌用的灭菌室和灭菌设施。
1.3物料清洁室或灭菌室与洁净室之间应设置气锁或传递柜。气锁的静态净化级别应与其相邻别洁净室一致。
1.4传递柜应密闭良好，并应易于清洁。两边的传递门应有防止同时被开启的措施。传递柜的尺寸和结构应满足传递物品的要求。传送到无菌生产洁净室的传递柜应有相应的净化设施。
1.5洁净室产生的废弃物应有传出通道。易产生污染的废弃物应设置单的出口。具有活性或毒性的生物废弃物应灭活后传出。

口服固体制剂工艺流程概述二
4.干燥
湿颗粒制好后应立即干燥，避免结块和受压变形，干燥温度和时间根据API 及湿颗粒性质而定。以沸腾干燥为例，通过使热空气自下而上通过松散的物料层形成沸腾床而进行干燥，它基于颗粒在空气中的悬浮和移动,并由此产生了一个从空气到颗粒有效的热传递以及液态到气态的有效转化。操作中随时注意流化室温度，颗粒流动情况，应不断检查有无结料现象。通过测定含水量进行控制，水分过高，压片时易发生黏冲，太低易发生裂片现象。更换品种时必须洗净或更换滤袋。
5.整粒和总混
对于干燥后的颗粒需要进行适当的过筛整粒，使彼此粘连结块的颗粒散开，得到大小均匀一致的颗粒，整粒机的落料漏斗可选择安装金属探测器或采取其他有效的手段和方法,除去意外进入颗粒中的金属屑。
整粒结束后根据工艺加人润滑剂、崩解剂等外加物料进行总混。混合机内的装量一般不宜**过该机总容积的2/3。
6.压片
压片机简单描述为将颗粒或粉状物料置于模孔内由冲头压制成片剂的机器。机型可分为单冲式压机、花蓝式压片机、旋转式压片机、亚高速旋转式压片机、全自动高速压片机以及旋转式包芯压片机。目前多采用高速旋转式压片机。通过上下两个固定冲头把相等体积颗粒压缩在一个个固定模孔中压缩成型，可以做成不同的大小和形状。这种高速旋转压片机具有强迫供科机构，机器由PLC控制，有自动调节压力、控制片重、剔除废片、打印数据、显示故障停机等功能，除能控制片重差异在一定的范围内以外，对缺角、松裂片等质量问题能自动鉴别并能剔除废片。
压片机的加料宜采用密闭加料装置，减少粉尘飞扬。压片机应有吸尘装置，除去粉尘。
7. 包衣
片剂包衣是为了防止药片芯片氧化变质，又可隐盖药片芯片的不适之味,还可缓和在人中的溶解过程。包衣的基本类型包括糖包衣、薄膜包衣（胃溶型、肠溶型和水不溶型）和压制包衣等，包糖衣和包薄膜衣在实际生产中为常用。
糖包衣的一般流程为:被片芯放入包衣滚筒内，先对锅内芯片分次喷糖浆，再通过锅体时针旋转，使糖衣片在锅内翻滚、摩擦、研磨，使糖衣均匀。同时向锅内通入热风，*去药片糖衣表层水分，获得包裹均匀、光滑的糖衣片。
薄膜包衣的一般流程为,将片芯放入包衣滚筒内，不停地做复杂的轨迹运动,运动过程中，按工艺流程和参数自动喷洒包衣液，同时供给冷热风。使包衣层得到快速、均匀的干，形成坚固光滑的薄膜衣层。
通常包衣液根据用途不同，采用不同的辅料和适宜的溶剂配制而成。
8.包装
包装分内包装和外包装，生产过程多采用铝塑盒装或瓶装盒装两种包装形式。由包材供单元供应包材，下料单元提供待包装半成品经过成型单元或灌装机将其密封成型,人工或自动设备检查缺损或密封不严等情况，之后进行机械装盒，自动装箱打包。
以上仅是根据现有片剂生产工艺为常见的湿法制粒、压片、包衣和包装工艺进行了工步骤的简单介绍。田于片剂的制剂工艺繁多且复杂，所以未作一一赘述。

干燥
原料药及其中间产品的干燥方式有真空、热风循环、喷雾等。影响产品干燥效果的参数主要有:温度、真空度、搅拌混合速度、抽气或热风循环速度、干燥时间等。在进行干燥工艺验证时，除确认相关的工艺参数符合预期范围和产品质量尤其是与干燥相关的质量指标(例如水分、溶媒残留）符合质量标准外，还应确认干燥时间和干燥均一性。
①干燥时间确认    工艺验证前已依据工艺开发、放大试生产确定了干燥时间范围，可选择在产品干燥一段时间后，每隔一定时间取样检测水分或溶剂残留等指标，如果产品特性允许可适当延长干燥时间，根据各个时间点取样检测样品的水分、残留溶剂水平和杂质等,评价既定的干燥时间的有效性,具体包括:
a.在既定时间范围内取样的产品水分或残留溶剂是否符合产品质量标准；
b.在既定时间范围内产品的水分或残留溶剂的变化很小;
c.其他可能因为干燥引起的指标符合质量标准,例如杂质。
如因产品生产规模、干燥设备发生变化，工艺验证前无法制定合适的干燥时间时，可以通过在验证批生产时增加取样频次,在线检测产品湿分含量的变化,依据产品的干燥曲线,确定合适的干燥时间。
取样应有代表性,可采用多点取样混合检测或多点取样分别检测的方式。如与预期参数范围有偏差，应调查确认是否修订相关的工艺参数，并确定是否进行补充或重新验证;另外如产品有晶型要求,还应考虑干燥对晶型的影响。
②干燥均一性验证    一般是在产品干燥结束时,按照预先设计的取样点，分别取样检测，计算RSD值的方法，确认干燥均一性。评价原料药干燥均一性质量指标通常有水分、溶剂残留、干燥失重等，应根据选择的评价指标确定合适的可接受RSD值，例如当产品水分在1.0%～4.0%和当产品水分在0.1%～1.0%时,RSD值的标准是不一样的。

以上介绍的非无菌原料药工艺验证的方法或关键点同样适用于无菌原料药工艺验证，只是需要增加产品的无菌保证。故应该对所有的关键工艺步骤和关键工艺参数进行验证。
工艺验证过程中出现的任何偏差都应按偏差处理程序处理,对于对产品质量或工艺稳定性造成重大影响的偏差,在调查原因后，应考虑重新进行工艺验证。例如收率:如果是新工艺的验证,由于设备、生产规模等因素的变化,收率可能会与工艺开发和中试阶段的收率范围不一样,这时加果出现工艺验证批的收率**出验证前制定的范围，应结合实际情况,调查原因，如果3个批次之间,收率偏差较大（例如**过10%的范围)，应该考虑重新进行验证，以保证产品工艺的稳定。
通常判断工艺验证的结果符合预期的标准包括:所有的控制参数均在预期范围内;产品/中间体质量符合预期标准;产品/中间体的收率符合预期。
验证结束后，应该依据验证结果，收集相关的数据、原始记录、图谱等编写相应的工艺验证报告。报告中应对相关的数据进行汇总分析，例如杂质的分布、收率等，对出现的偏差应进行调查和评估，以确定是否需要调整参数和是否需要进行重新验证，并应给出再验证周期的建议。
2．无菌原料药工艺验证
非无菌原料药的工艺验证主要侧重于化学角度的验证，例如产品杂质、含量等指标;而无菌原料药基于化学角度的工艺验证要求与非无菌原料药的要求一致。在微生物、内和微粒控制方面的验证,可重点考虑:
①对于非终灭菌无菌原料药，应重点进行除菌过滤前料液微生物污染水平、除菌过滤后料液的无菌检查、内水平和不溶性微粒检查。
② 于终灭菌无菌原料药，应重点进行灭菌前微生物污染水平、内水平检测等。
本文主要介绍了典型原料药的工艺流程，并举例说明常见原料药的生产工艺验证重点。然而，在实际的原料药工艺验证中，验证的范围和程度应通过工艺风险评估的方式确定，并结合所验证的具体产品工艺、质量标准、产品特性、设备、环境等条件制定符合法规要求的相应的工艺验证方案,严格按照验证方案实施验证。
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