GMP无尘车间净化工程 标准

中净环球净化可提供GM车间、无菌车间、无尘车间的咨询、规划、设计、施工、安装、改造等配套服务。技术、经验丰富、价格实惠。
  无菌分装粉针剂在生产中，无菌操作必须与非无菌操作严格分开，凡是进入的无菌操作区的物料及器具必须经过灭菌、消毒处理，人员必须遵守无菌作业的标准操作规程；无菌分装的剂吸湿性强，在生产中应特别注意无菌分装室的相对湿度、胶塞和西林瓶的水分、工具的干燥和成品包装的严密性；车间设计同样要贯彻、物流分开原则，按照工艺流向及生产工序相关性，有机地将不同洁净等级要求的功能区布置在一起，使物料流程短捷、顺畅；车间的物流包括包装材料进入路线，原辅料进入路线，外包材进入路线及成品出车间，要尽量避免、物流的交叉；人员经过不同的更衣室进入一般生产车区、D级和C级洁净区。
  洁净等级不同的区域之间要保持有5-10pa的压差，无菌作业区的气压**其他区域，应尽量把无菌作业区布置在车间的中心区域，在洁净区内的每个房间内均安装测压装置；无菌冻干粉针剂由于不能采用灌装后灭菌，所以必须在无菌环境中按无菌操作工艺要求进行生产，即首先制成无菌水溶液，然后在无菌环境下经灌装、冷冻干燥、密封等工序制得粉针剂；生产工序包括配置和除菌过滤、洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装加半塞、冻干、轧盖、包装等；在生产过程中的无菌过滤、灌装、冻干、压塞操作必须在无菌条件下完成；其生产区可分为一般生产区、D级、C级和B级洁净区。
  配液的大小要与生产能力匹配，由于冻干粉针通常为高附加值产品，生产并不大，所以罐体体积相对不大，房间可不采用高吊顶形式，但需要满足罐体高度及操作要求；无菌冻干粉针剂在灌装前必须经0.22μm微孔滤膜进行除菌过滤，过滤设备可设在配置间内，但滤后的接收装置必须设在无菌洁净区内，也可单设置、或在灌装间内接收；无菌冻干粉针剂的灌装岗位设置B级洁净区内，液体曝露区的洁净等级为A级，包括灌装机和冻干前室区域，冻干粉针灌装设备可实现灌装加半塞，在冻干过程完成后加余塞，由于灌装间洁净等级较高，设计时要*考虑；冻干时间根据生产工艺确定，通常为24-72H，根据每批冻干产品生产量和冻干时间计算所需冻干机的台套书，冻干机必须设有在线清洗和在线灭菌系统。无菌冻干粉针剂生产车间设计时，应将无菌作业区域、非无菌作业区域严格分开，同时要求进入无菌作业区的物料及容器要经过严格的灭菌消毒处理，进入无菌区作业人员必须遵循无菌作业操作标准。

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根据已批准的设计任务书(或可行性研究报告)，可以开展设计工作，即通过技术手段把可行性研究报告的构思变成工程现实。一般按工程的重要性、技术的复杂性，并根据计划任务书的规定，可将设计分为三阶段设计、两阶段设计和一阶段设计三种情况。
三阶段设计包括初步设计、技术设计和施工图设计，两阶段设计包括扩大初步设计和施工图设计，一阶段设计只有施工图设计。
对于重要的大型企业，或采用比较新和比较复杂生产技术的企业，为**设计质量可采用三阶段设计。而设计生产技术上比较成熟的中小型工厂，为简化设计步骤，缩短设计时间，可将初步设计和技术设计合并为扩大初步设计，扩大初步设计经过审批后即可着手施工图设计，称为两阶段设计。对于技术比较简单、生产规模较小的工厂或个别车间的设计，可直接进行施工图设计。目前，中国的制药工程项目，一般采用两阶段设计。
随着国内设计体制与**工程公司模式的接轨，制药工艺在设计范围及设计阶段的划分方面也在发生变化。在范围划分方面，传统的制药工艺包括工艺系统和工艺管道两个部分，而在**工程公司设计模式下，工艺系统和管道是分开设置的，而管道本身不仅仅包含工艺管道，可能包括车间或装置内的其他的管道(在目前的设计模式中，空调通风的管道也不包括在管道之中)；在设计阶段划分上，按照中国目前的项目建设程序，设计仍然主要分为初步设计(或方案设计或扩大初步设计)和施工图设计两个阶段，这两个阶段基本对应**工程公司设计模式下的基础工程设计和详细工程设计，但其程序、内容和工作方式等方面又有一定的差别。
中国制药工程设计相对化工行业工程设计而言，起步晚，规模小，且采用**工程公司设计模式的单位和建设项不多，因此，国内绝大多数工程设计单位在面对建设项目设计时，仍然采用传统的工艺范围划分方式，其设计阶段和工作程序也按照初步设计和施工图设计两个阶段进行。

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净化空气调节系统
1.1洁净室的排风系统应符合下列规定：
（1）对于甲类、乙类生产区的排风系统，,应采取、防爆措施；
（2）当废气中有害物浓度**过或地方排放标准时，废气排入大气前应采取处理措施；
（3）性质药品生产区的排风系统应符合本标准*9.6.2条的规定。
1.2洁净室的排风系统尚应符合下列规定：
（1）应采取防止室外气体倒灌的措施；
（2）对含有水蒸气和凝结性物质的排风系统，应设置坡度及排放口。
1.3净化空气调节系统应为洁净室的提供必要的手段和设施。当洁净室的方式需利用净化空气调节系统作为通风设施时，应配置相应的排风设施。
1.4不同净化空气调节系统的排风系统、散发粉尘或有害气体区域的排风系统宜单设置。
1.5下列情况的排风系统应单设置：
（1）排放介质毒性为《职业性接触毒物危害程度分级》中规定的中度危害以上的区域；
（2）排放介质混合后会加剧腐蚀、增加毒性、产生燃烧和爆炸危险性或发生交叉污染的区域；
（3）排放可燃、易爆介质的甲类、乙类生产 区域。
1.6人员净化用室应送入与洁净室净化空气调节系统相同的洁净空气。人员净化用室应符合下列规定：
（1）人员净化用室之间应保持合理的压差梯度。除有要求外，应确保气流从洁净区经人员净化用室流向非洁净区的空气流向。
（2）人员净化用室后段静态级别应与其相应洁净区的级别相同。前段应有适当的洁净级别，换鞋和更换外衣可以设在清洁区。
（3）人员净化用室应有足够的换气量。
（4）性质药品生产区，为阻断生产区空气外泄，人员净化用室中应按需要设置正压或负压气锁。
1.7送风、 回风和排风的启闭应连锁。正压洁净室连锁程序为先启动送风机，再启动回风机和排风机；关闭时连锁程序应相反。
1.8无菌药品生产的洁净区净化空气调节系统应保持连续运行，维持相应的洁净级别。在非生产期间，净化空气调节系统可以采用低频运行等模式，但仍应保持洁净室相应级别和对周围低级别洁净区的正压。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认满足其规定的洁净度级别要求。
1.9洁净厂房中散发各类可燃、易爆气体的甲类、乙类生产工序的通风和净化空气调节系统设计应符合现行标准《建筑设计规范》G016、《工业建筑供暖通风与空气调节设计规范》G019的有关规定。

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  空调系统设计将直接影响到生产设施的运行费用，特别是那些需要不间断运行的场合。设计师必须在设计过程中考虑以下几个影响因数：佳换气次数；符合设施操作特性要求的佳自净周期；佳压差；合理配置空气过滤器，以便延长HEPA过滤器使用期限；尽量在设计中采用同一规格的HEPA过滤器，以便减少备品备件总量；便于维护和测试；在没有交叉污染的前提下，尽量利用回风或热能回收；良好的工艺/设备的确认以及设施的调试，符合良好的工程实践。无菌生产中的污染源主要来自于：HVAC系统；工艺过程及其操作；操作人员（通常情况下这是大的污染源）；设备或器具带入；原料带入；邻近的低受控区域；假如提供的设计是合适的，那么 HVAC 系统将可减少微粒的污染，但并不表示无菌区的微生物污染物可以*。
  工艺过程的污染则主要来自于无菌区域内设备的操作运行。例如，分装操作可能产生大量的微粒，在这种情况下，重要的是了解这种操作过程，识别可能产生的问题，并且隔离这种操作过程；这可能意味着区域的分隔，仔细设计的空气流向，压差的建立，或采用屏障隔离系统，来大程度降低对产品的风险。压差控制对维持无菌区稳态生产环境很重要，在设计中必须充分注意到过滤器堵塞将影响到 HVAC 系统的动态风量平衡，降低过滤器负载的措施有：在没有交叉污染风险的前提下，尽量利用生产区的回风；根据微粒情况仔细选择相应的过滤器；关注新风位置；设施的地理位置。

  温度和湿度参数主要取决于产品的要求和操作人员舒适度的需求，温度和湿度取值不当可能会引起微粒和微生物负荷的增加。下列还有一些对无菌生产操作非常重要的环境参数，它们可能会对“GMP 关键参数”产生直接或间接的影响：紊流洁净室的气流组织；自净时间；噪声**标水平；产品的职业允许暴露水平。当产品可以终灭菌时，工艺标准可以适当放宽。但无菌灌装产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试，因此严格的工艺过程和环境条件控制仍然是必须的。设计的步就是确定核心区，在该核心区内，产品容器/包装或产品所接触的表面有可能暴露并受到潜在的污染。下列为典型的核心区范围：灌装点；灭菌后的小瓶/盖子进入无菌操作的区域；产品容器在无菌操作区内打开的区域； 任何与产品容器相连接的区域；灭菌后的容器/包装以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域；采用热力灭菌的容器/包装和设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却无菌；过滤器的连接、打开和组装容器/包装和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区（该阶段必须确定时间限制）灭菌后设备的组装。
  为了防止“脏”空气污染“干净”空气，重要的方法是使别区域的空气流向低级别区域，形成不同区域的级别梯度；生产区相同级别房间之间同样也必须设定气流方向；遵循由核心区向外递减原理，这将减少对产品的任何潜在污染，实际上气流流向是通过压差梯度来建立的，压差为设计者提供了实用和可计量的设计工具，以及可测量的具体目标值；当通过压差来建立梯度时，必须考虑下列因素： GMP中规定的低值；现场能够测量得到的压差；当气锁门打开时的可接受的压差变化。