宁波10万级 GMP无尘车间净化工程

中净环球净化可提供GMP无尘车间、GMP洁净车间的咨询、规划、设计、施工、装修改造等配套服务。
制剂生产工艺简介
目前市场上销售的单克隆抗体药物绝大多数以剂的形式进行生产、销售和使用。
（1） 原液解冻
      利用原液解冻装置（如水浴锅）将原液进行解冻，设置解冻温度和解冻时间，待完全解冻后进行配制和灌装。
     （2）缓冲液配制
配制（可备料）相关的洁净区级别应根据产品的生产工艺确定。物料准备中应确保料量符合指令要求，标识清晰，应采用双人复核，避免投料量或转运过程中差错。使用自动称量系统的设备，应考虑称量系统的连接电缆、软管对称量线性和称量范围的准确性的影响。配液结束后对溶液的品质应进行必要的,如含量、pH等。除菌过滤可以降低灌装前的药液微生物的污染水平。过滤器与产品成分的相容性应在差条件下得到确认，通常使用两只过滤器串联过滤。推荐配液后直接过滤至缓冲罐，以缩短除菌过滤前的药液存放时间。药液配制过程中风险主要源自上一批次产品的残留污染。配制容器和附属系统先应考虑在线清洁和在线灭菌;必要时也可以考虑人工清洁、湿热灭菌后组装或组装后在线灭菌。
过滤后的滤器完整性应该进行检查，必要时过滤前滤器的完整性也应进行检查。完整性检查宜考虑在线检查。使用*产尘的物料时应采取物理隔离、除尘或其他装置，降低污染。现场通风设施应能阻止气流引起的交叉污染。
 （3）灭菌
制剂工序使用的铝盖、胶塞、西林瓶和器具都要经过灭菌的处理,应结合灭菌物的特性、要求（如除热原）选择合适的灭菌工艺。灭菌设备性能、灭菌工艺应得到验证。单克隆抗体产品因对热不稳定, 为非终灭菌产品,应采用无菌生产工艺（除菌过滤法或无菌操作法)进行制备。
（4）灌装
液体装量控制一般使用计量活塞泵或者时间-压力控制系统，装量更准确。通过活塞孔容积和螺杆间隙体积进行定量灌装、对无菌生产丁艺而言，灌装（或分装）是高风险的生产工序，除菌过滤后的药液、无菌原料药将直接暴露在开放空气条件下，虽然在A级环境下操作，但仍应该缩短灌装和密封（如扣塞）的时间以程度降低污染的可能。低温存放的产品应控制在低湿度条件下，以防止设备和容器的结露。灌装后部分产品（如对氧气敏感的粉针剂）需要通人除菌过滤的氮气，降低灌装中氧气的混入量。灭菌后灌装零部件应采取防止污染措施,如在A级保护或者密闭条件下传送。
（5）轧盖
轮盖工序主要是防止胶塞脱落，为产品提供长期的密封**。轧盖区域应结合产品的密封性能、设备状况、铝盖特性等设计合适的洁净级别。轧盖过程中*产生金属微粒或胶塞脱落现象,因此应考虑设定必要的除污染设施和检查装置,以*污染和确保产品的密封完整性。
（6）灯检
通过灯检剔除个别有异物的产品，应通过生产工艺及其控制**产品中产生异物的概率。灯检仅为防止有异物产品上市的措施。灯检人员的素质和培训水平、灯检台的照度和背景、灯检的时间是该工序效果的主要影响因素。采用自动灯检设备必须通过验证，不人工灯检的质量**水平。相关的 SOP包括：灯检区的清场,灯检废品的管理,灯检设备的维护，灯检人吊的培训方法,灯检连续工作的时间规定等。
 （7）包装
产品经贴标签、装箱后成为成品。包装线重要的是防止混淆。应确保标签正确，批号、生产日期和有效期等信息准确。产品数、标签消耗数等应合理平衡。为防止混绢，包装区应能防止无关人员进入。应有SOP规定防止标签信息差错、混淆的措施,数额平衡的检查方法和可接受标准等。
不同单克隆抗体药物其生产的工艺虽不同,但均可分为原液生产工艺和制剂生产工艺两部分。原液生产工艺主要包括:细胞培养工艺和纯化工艺两部分。目前在**的单克隆抗体市场,全人源化单克隆抗体是未来的发展方向。在FDA 批准上市的80多种基因工程和抗体工程产品中,抗体类产品有26种，其中18种为人源化抗体。

  中净环球净化可提供GMP车间、无菌车间的咨询、规划、设计、施工、装修改造等配套服务， 技术、经验丰富、价格实惠。
  空气除湿的原理和方法有：升温降湿、冷却减湿，吸收或吸附除湿三类；空气经过常规冷冻水表冷器，温度下降，含湿量下降，这种降温去湿处理就是典型的冷却减湿处理过程，而空气经过加热，温度上升，相对湿度降低的过程即为升温降湿过程；干燥剂系统对空气的处理过程即为吸收或吸附除湿过程，因其输送空气的远盘管，干燥剂系统广泛应用于制药行业进行除湿。环绕式盘管系统是一个简单的管道回路，上游为预冷却盘管，下游为再热盘管，将主冷却盘管夹在中间，泵入的循环流体将高温混合空气的热量传递到再热盘管，再热盘管将来自主冷却盘管的冷空气加热；环绕式系统可降低主冷却盘管的冷却负荷：再热能量由预冷却盘管中循环流体吸收的热量提供，而不是由外部能源提供。
  双路系统采用两根盘管（冷冻水或直接蒸发-致冷剂）来分别冷却流入的外部新鲜空气和室内回风空气，高温潮湿的室外空气被一个“主”盘管冷却到 5-7℃，达到除湿目的；“”盘管对部分温度较低的干燥回风空气进行干冷却，部分回风空气可能绕过盘管并与冷却后的回风空气混合，之后这两个气流（外部空气和回流空气）混合为具有一定温度和湿度的供给空气。双路系统可达到环绕式回路系统的能量效率，且能够更好地控制外部空气通风率；双路系统将可显热冷却与潜热冷却分开，便于控制供给空气的温度和湿度；双路系统可单安装，也可与增加的暖通空调设备、回流设备安装在一起。干燥剂系统适用于（且常用于）需要大量除湿而冷却除湿方法很难达到较低空间湿度在 3℃以下的情况，这种系统可根据外部空气与回风空气所占的百分比、外部空气相对湿度及回风空气的空气流量进行设置，以调节部分或全部进入空气。

  除湿设备应在盘管上游设置过滤器并在盘管下游设置风机（在抽风系统中），以提供少量再热，较低的表面流速可以减小空气压降，并提高盘管的除湿性能。合理选择暖通空调设备（盘管、风机、泵、风门等）的型号和规格，确保在较端工况下提供所需的显冷和潜冷；这些通常不会同时出现（一般情况下，温度高的时候湿度不是大），设计部分负荷工况的能量效率，因为峰值负荷出现的时间通常只占运行时间的2%左右。应在转轮除湿机的下游设置空气过滤器，用于收集松散的干燥剂和可能从转轮流出的再生空气中的污染物，再生空气的预过滤必须与工艺空气的预过滤相适应，以减小末端过滤器的负荷；转轮除湿机组的下游需要冷却，以除去空气经转轮处理后吸收的热量。空气先经过预冷却达到较低的含湿量，然后再进入转轮处理，可提高转轮除湿机的干燥性能和能量效率。
  干燥剂转轮介质应抑菌、*、不腐蚀、不易燃，完全采用惰性无机粘合剂和玻璃纤维制成，干燥剂均匀、地分布在整个基体结构上，形成均质介质；干燥剂转轮应能够至少在5年内保持近的干燥性能。干燥剂系统在下列条件下更适用：要求供给空气的温度较低；潜热负荷比例较高；可利用蒸汽、热水或废热提供低成本或免费的再生热量；与燃气或蒸汽成本相比，用电成本（用于冷却除湿）较高。在下列情况下，采用干燥剂系统比冷却除湿系统有利。这些系统包括：设施内湿度低，有助于提高经济效益；湿负荷高，显热负荷低；需要较多的新鲜干燥空气；可利用废气通过能量回收进行干燥剂后冷却；有低热能（蒸汽、燃气）可用，或电费较高；干燥供给空气管道可提高经济效益和生物负载效益；有用于干燥剂再生的低成本热量。

中净环球净化可提供GMP洁净车间、GMP无菌车间的咨询、规划、设计、施工、装修改造等配套服务。
  HVAC系统的用户需求通常包括：洁净室参数一览表，包括：温度；相对湿度；洁净级别；自净时间；换气次数要求；微粒控制或过滤要求；压差或气流方向的要求；通风或排风要求（比如除尘）。初步的AHU数量及区域划分:服务区域；AHU基本配置（比如回风或全新风）。HVAC系统清单：除尘；冷冻水；冷却塔；洗气塔/炭吸附。在准备基础设计的过程中，下述问题必须得到考虑：人员、产品、设备及其他物料的流向；气锁室方案；污染源、途径、风险及其控制；能够满足用户需求的其他备选设计方案的风险评估；HVAC系统的服务区；洁净室的洁净度与产品污染风险之间的关系；污染物残留的控制（即：清洁或消毒）；设备和系统的可靠性及备用策略；设施和系统的灵活性；施工及启动/调试的便利性；维护、维修及操作的便利性；调试与确认计划；经济性及设施的生命周期成本。
  在基础设计获得批准之后，即可开始详细设计。在这个阶段中，应确定与工程相关的施工、安装、运行等技术细节，详细设计应包括：基础设计文件资料的更新和细化；各系统终带控制点空气流程图（AF&ID）；设备及风管布置设计图；空调机组（AHU）组合图及其性能参数；初步的立面、剖面图以及各系统协调配合图；系统操作控制原理；房间送/回/排风量及风口形式规格表；终设备选型；施工说明；工程设计详图。关于 HVAC 系统的调试和，根据项目需要，可在设计阶段将调试和活动的计划包括在之前的各设计阶段中，以使项目的范围、成本和进度计划得到事先的考虑，避免产生影响，因为净化空调系统的设计缺陷通常在调试过程中才会变得**。

  对HVAC系统而言，在设计审查和过程中需要关注的典型问题包括：温度、湿度和洁净度要求；洁净分区的要求；AHU系统分区与生产活动的协调；尘埃或污染物的产生与解决措施（例如：局部排风等）；交叉污染的控制；气锁室设计与压力流向的协调；所采用的换气次数；遵守及防烟法规，遵守排放许可；维护、检测及调试的通道及空间；工程余量、备用和可靠性；工艺设备与 HVAC 系统的关联。HVAC 系统对系统失效的风险和潜在影响进行评审，并考虑潜在失效模式，例如：气流失效；过滤器失效（丧失对悬浮粒子或交叉污染的控制）；温度控制失效；湿度控制失效；一个AHU失效，其他AHU会产生干扰性压差。可能对 CPP 产生影响的典型 HVAC 系统性能参数包括下述各项：温度；相对湿度；静态的微粒计数；动态的总微粒计数（分级区域）；洁净室内从动态到静态的自净时间；送风HEPA过滤器的性能（污染物的捕获）；换气次数/风量（影响粒子计数和恢复时间）；区域压差（洁净室的保护）；关键区域的气流组织；活性微粒的试验结果－空气中（与总悬浮粒子有关）；活性微粒的试验结果－表面擦拭试验（间接受 HVAC 系统影响）；应对关键参数清单进行审查，以确保其将对产品质量和患者*的风险降到低水平。
  湿度控制的实现方法包括：除湿（通过冷却或干燥）或者利用蒸汽加湿器增加湿气；由于湿度由经过验证的系统实施持续监测，因此，我们认为这对于依靠增湿器/除湿器确保将湿度保持在工程变更控制的范围之内而言是足够的；温度控制可以通过使用冷热盘管实现。由于温度由经过验证的系统实施持续监测，因此，我们认为这对于依靠加热系统确保将温度保持在工程变更控制的范围之内而言是足够的；利用终的HEPA过滤器得到C级的空气质量，利用微粒计数对其进行定期的泄漏试验，由于HEPA过滤器的完好性没有受到持续监测，而它与系统性能的方面有直接关联，因此应对其进行验证，并将其保持在质量变更控制的范围之内；洁净室压差是为防止空调区域与邻近区域之间发生泄漏所致。由于压力由经过验证的系统实施持续监测，据此足以对风管/阀门系统进行确认，并在工程变更控制下加以维护。

  中净环球净化()可提供GMP车间、GMP实验室、GMP净化车间的咨询、规划、设计、施工、装修改造等配套服务。
  HVAC系统可作为对环境条件控制的支持系统，通过数据和记录，将“GMP 关键参数”提供给生产人员，从而对系统产生直接的影响。这个系统需要通过研究以确认其合乎要求。这些“GMP 关键参数”和记录系统，好单设置，与其他 HVAC 控制系统（如楼宇控制系统 BMS）区分开，以避免确认过程变得复杂。HVAC 的自动控制系统将主要用来控制温度和湿度等变量，同时在一些较复杂的系统中，还可对下列变量进行主动控制：房间压差；送风和排风（或回风）的定风量控制；过滤器阻力（压降）条件；动态的房间压力控制；在设计中，还要考虑到当自控系统失效时，会对 HVAC 系统产生什么影响，例如要考虑当风量失去，或动态压力控制失效时。
  在设备和风管的安装过程中，HVAC系统必须尽可能保持干净。可采取下列措施：在安装之前密封已经预清洁的设备/风管；用消毒剂完整的擦拭风管；另外重要的是整个系统要留有清扫口，以便必要时，可对系统进行人工清洁和消毒，但是，留有人员与保持系统密封之间有矛盾，因此面板的设计必须合理、密封良好。作为维持环境条件的组成部分，必须定期的或临时的降低生产区及其 HVAC 系统的微生物负荷，这可包括下列措施：对部分或全部系统用消毒剂进行熏蒸；在生产区进行消毒剂熏蒸循环；重要的是在设计阶段，就要了解如何进行控制，并采取适当的*措施；例如，采用的过氧酸作为熏蒸剂，需要后续的通风以能有效的排除熏蒸残留物；另外消毒剂不能降解其接触到的物质，如过滤器的密封等。

  设备和服务系统的维护必须在无菌区外进行。例如对HVAC系统来说，不必进入无菌区，就可对风量平衡阀和控制元件进行维护。设计师同时必须了解工厂设施的维护计划。例如安装风机轴承震动探测器，将对设备维护工作有利，可避免设施的非计划停工。对故障现象的率的、快速的反应，将可抵消系统备份的增加。这就是为何采用标准配件如统一规格的 HEPA 过滤器的原因。HVAC 维护人员必须受过良好的培训，必须对无菌区环境参数的变化有所警觉和记录，并理解其含义。反应的速度和准确度将影响设施的运行效率。他们必须明白他们的工作（例如打开运行中的空调箱的门）可能会干扰房间的“关键参数”并进而影响到产品的质量。如果发生了**过正常操作范围的变化，但还是在工艺限度之内，此时需要额外的环境。例如，送风机风量所需的低换气次数，或房间压力小于正常值，必须增加其他重要参数的收集，以判断房间环境是否依然受到控制。
  服务于无菌生产区的HVAC系统其空气循环是一种通常的做法，也是一种良好的实例，这种方法可减小过滤器的微粒负荷，同时必须考虑到另外一些因素：在多用途设施内的潜在的交叉污染；被产品所污染的空气的再意外循环将影响操作和维修人员，这种污染也许可通过设置回风过滤器来加以克服。过滤器必须是“*更换”型，以**维护人员的*。系统中HEPA过滤器的安装位置的关键在于不使空气有被再次污染的可能；对于B及其以上的净化级别，送风末端设置HEPA过滤器是必须的。末端过滤器的堵塞会导致预先设计的压差的不同；对此有几个不同的解决办法：定期的更换HEPA过滤器；对末端HEPA 滤器采用某些定风量控制形式；安装*二级HEPA过滤器，某种程度上保持末端两个过滤器的一致。