中山兽药无菌洁净实验室实验室工程 设计

中净环球净化可提供GMP车间、GMP厂房、GMP实验室、兽药无菌室、兽药净化车间、兽药洁净室的咨询、规划、设计、施工、安装、改造等配套服务。
无菌药品厂房的管理
无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的终处理或成品检验(包括无菌检查)。
无菌药品按生产工艺可分为两类：采用终灭菌工艺的为终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非终灭菌产品。无菌药品生产的每个阶段(包括灭菌前的各阶段)应当采取措施降低污染。无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和差条件。
无菌药品应当尽可能进行终灭菌，终灭菌产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平，SAL)不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟，流通蒸汽处理不属于终灭菌。对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。
无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：(1)无菌灌装产品的样品必须包括初、终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品;(2)终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样;(3)同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个批次灭菌设备中抽取。
无菌药品，是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括剂、无菌原料药及滴眼剂等。从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于检验手段的局限性，无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价。因此，“无菌”的概念，是概率意义上的“无菌”。一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平(Sterility Assurance Level, SAL)来表征。而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
质量体系GMP要可靠地达成质量目标，应有经过*设计和正确实施的质量保证系统，该系统涵盖药品优良制造准则与质量管理，它应完全文件化，且要监视其效果。质量保证系统的所有部门，应适当配置称职人员，也要有合适且足够的厂房、设备与设施。对于制造许可的持有者以及被授权的人员，须负法律责任。
无菌制剂生产过程所需关注的特别事项：(1)生产环境: 洁净区、人员;(2)药液制备和过滤;(3)药液除菌过滤前的微生物负荷;(4)过滤器完整性测试和验证;(5)生产设备和内包装材料的准备和灭菌;(6)灌装过程;(7)无菌工艺过程验证;(8)隔离器，BFS吹灌封技术，大批次产品生产时的特别注意事项。
《*有效》和《质量稳定》是对无菌药品的基本要求。对于无菌药品的意义，就是持续有效的无菌控制。根据FDA 数据，无菌药品的不良反应绝大多数来自非终灭菌工艺的无菌药品。根据FDA 的执法息，FDA 向某生物公司发出Form 483警告信，指出该公司在若干方面违反美国FDA 的cGMP：(1)未能建立和遵守关于防止微生物污染确保产品无菌的规程，某年有多个疫苗批次的内**出趋势;(2)未能恰当地控制纯化水中的微生物负载和内波动;(3)未能恰当控制生产过程的生物负载和内，即使是在多次整改后，工艺过程仍持续多次造成生物负载和内**标的结果。

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洁净厂房设计
1.一般规定
1.1工业洁净厂房的建筑平面和空间布局应根据工艺的生产要求确定，并应具有适当的灵活性。主体结构宜采用框架结构体系，选用合理柱网，不宜采用砌体结构体系。
1.2工业洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备和装修水平相适应，并应具有一定的耐火、抵抗温度变形及不均匀沉降的性能。建筑变形缝不宜穿越洁净室；当必须穿越时应采取保证洁净室气密性的措施。洁净度级别为A级、B级、C级时，变形缝不应穿越洁净室。
1.3 建筑围护结构的材料应满足保温、隔热、耐火、防潮等要求。
1.4洁净室应设置技术夹层或技术夹道。 穿越楼层的竖向管线需暗敷时，宜设置技术竖井。技术夹层、技术夹道和技术竖井的形式、尺寸和构造，应满足风管、动力管线、工艺管道及设备的安装、检修和防火要求。
1.5洁净室内的通道宽度应满足物流运输、设备搬运及人员疏散的要求，物流通道宜设置防撞构件。
1.6当厂房包含一般生产和洁净生产时，其平面布局和构造处理应避免一般生产对洁净生产产生不利影响。
2.防火和疏散
2.1 工业洁净厂房的耐火等级不应低于二级。
2.2 工业洁净厂房的火灾危险性类别及防火分区划分，应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016的有关规定，并应满足下列要求：
⑴当一座厂房内存在不同的火灾危险性生产时，宜按其火灾危险性将厂房分隔为不同的防火分区，各防火分区可按各自的火，灾危险性类别进行防火设计。
⑵当厂房的一个防火分区内存在不同火灾危险性生产时，应按现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016确定该防火分区的火灾危险性。
⑶同一防火分区内不同类别的生产区之间应做防火分隔，甲类、乙类生产区和其他生产区之间应采用防火、防爆隔墙完全分隔。当必须与其他生产区连通时，连通处应设门斗。
2.3厂房内每一防火分区的允许建筑面积，应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016的有关规定。
2.4生产区的顶棚和墙板及其夹芯材料应为不燃烧体，且不应采用有机复合材料。顶棚和墙板的耐火限不应低于0.5h，疏散走道顶棚和墙板的耐火限不应低于1.0h。疏散走道上窗的耐火限不宜低于0.5h。
2.5技术竖井井壁应为不燃烧体，其耐火限不应低于1. 0h，井壁上的检查门应采用丙级防火门。竖井内各层楼板处，应采用相当于楼板耐火限的不燃烧体作防火封堵。穿越防火分隔墙的管线周围空隙，应采用耐火材料封堵。
2.6同一厂房内，按本标准*5.1.7条必须严格分开的药品生产区之间的隔墙宜采用实体墙分隔至上层楼板底，隔墙的耐火限不应低于2.0h。
2.7工业洁净厂房出口、疏散门的设置应符合下列规定：
⑴厂房的每个防火分区、一个防火分区内的每个楼层以及每个相对立的洁净生产区的出口或疏散门的数量应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016的有关规定。
⑵出口或疏散门应分散布置，并应设明显的疏散标志。从生产地点至出口不应经过曲折的人员净化路线。疏散距离应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016的有关规定。
⑶除甲类、乙类生产区外，当洁净区的面积不大于100m2，且同一时间的生产人数不**过5人时，人员净化路线可兼做疏散路线，净化路线上连锁门的连锁装置应同时解除。
⑷甲类、乙类生产区的疏散门应采用平开门，并应向疏散方向开启。洁净度级别为A级、B级的洁净室，疏散门中的一个可采用钢化玻璃固定门。
2.8有爆炸危险的甲 类、乙类生产区应布置在靠建筑外墙或建筑**层，并应采取防爆泄压措施。
2.9 工业洁净厂房应在每层外墙设置可供消防救援人员进入的窗口。窗口的设置应符合现行标准《建筑设计防火规范》GB 50016的有关规定。
2.10 工业洁净厂房内应设置防排烟设施。当采用自然排烟时，排烟窗宜同时设置手动和电动开启设施，电动开启设施应与火灾报警系统联动。

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今天小编将《兽药生产质量管理规范（2020年修订）》与《兽药生产质量管理规范（修订草案征求意见稿）》进行比较，发现内容上存在以下差别。

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菌药品生产车间的改造设计
某生物制药企业无菌罐装车间，于1998年建成。占地面积714m2，年产量 200 万支。车间内设有换鞋间、清洗间、洗衣间、走廊、灌装间、轧盖间、包装间等。车间吊顶、墙采用双面彩钢夹芯板。地板采用 PVC 地板。空调系统采用全空气系统，由5台空调箱组成。冷源取自于冷冻机房的冷水机组，热源取自园区工业蒸汽。车间分为一般区、十万级、万级、百级4个净化区。由于已使用多年，存在着设备老化、生产效率低、人物流交叉污染、温湿度不稳定等问题。随着《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的发布与实施，车间已无法满足新法规的要求，故对其进行改造。
1 原车间存在的问题及改造思路
1.1 工艺改造
1.1.1原灌装间进入与退出共用一个缓冲间，存在交叉污染问题。改为增加单的退出通道至 D 级走廊，并设压差梯度保护。
1.1.2原配液由人工完成，存在效率低、污染风险的问题。改为增加立配液间，并增加自动配液系统，设层流罩保护。
1.1.3原称量与配液在同一间房间完成，存在交叉污染风险。改为增加立称量间，完成称量。
1.1.4 原灌装间百级面积过大，存在能耗大、难控制的问题。改为 B 级背景+灌装区 A 级层流保护，灌装机设置围挡。
1.1.5原冻干后成品由人工手持托盘转运，存在效率低、污染风险的问题。改为增加小车进行转运。
1.1.6原轧盖后至包装采用人工转运的方式，效率低、且无直接转运通道。改为转盘转运，并将轧盖背景区域洁净级别提升为 C 级。
1.1.7原轧盖机没有抽风装置，也没有自动剔除装置，*形成二次污染。改为替换轧盖机带抽风、自动剔除装置。
1.1.8 原轧盖没有排风，*形成二次污染，改为增加排风。
1.1.9 原两间洗衣间存在功能重复。改为将其合并，增加大功率洗衣烘干机。
1.10 原车间缺少在线粒子检测间及设备，改为增加立的在线粒子检测间及设备。
1.11 原车间缺少可在灌装间外部观察灌装操作的观察窗，改为在灌装间与准备间之间增加观察窗。
1.2 空调系统改造
1.2.1原车间时常出现温湿度**标现象。经调查，空调设备管路、盘管堵塞，并存在滴漏现象，空调箱面板锈蚀严重，夏季表面结露。综合考虑，将空调箱全部更换。
1.2.2原车间时常出现压差过低、关键区域压差梯度不够的问题。经调查，送回风阀门有松动现象，定位机构生锈腐蚀严重，难以调整。部分风管内壁锈蚀，堵塞过滤器，造成压差不稳定。改造后将其全部更换。
1.3 其他改造
原车间工艺排水缺少放倒流措施。改为将工艺排水集中排放，增加空气隔段措施。
2 设计需遵循的规范
设计需符合《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》、《洁净厂房设计规范》、《工业洁净厂房设计规范》、《建筑设计防火规范》。《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》与98 版的《药品生产质量管理规范》对于无菌药品生产有着明显的不同。
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