10万级药厂固体制剂洁净厂房洁净工程

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原料药工艺风险评估
ICH Q9和 PDA技术报告44号中定义了若干风险评估的万法，本文讲述如何使用危害分析和关键控制点（HACCP）进行原料药工艺风险评估的基本流程。
危害分析和关键控制点是确保产品质量可靠性及*性系统的、前瞻的及预防性的工具。它是一个结构性的方法,其通过采用技术和科学原则去分析、评价、预防和控制由于产品的设计、开发、生产和使用带来的风险或不利结果及危险因素。通常情况下，通过 HACCP确定出生产工艺中所有的潜在危险和关键控制点，并记录在文件中，保证具有适宜的控制，并以*的方式生产该产品。这种评估为生产工艺关键控制点的制定提供了支持。进行风险评估之前应该确定产品的关键质量属性和关键工艺参数、生产批量和生产组织的方式，并且应附有关键工艺参数的产品工艺规程。
以某原料药酸化结晶工序的风险评估举例，此工序步骤可能包括的关键工艺参数有配料比、料液浓度、温度、pH、压力、搅拌速度、反应时间、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速或其效果（对多相体系重要）等。
以上述酸化结晶工序为例，讲行工艺风险评估时需要执行以下步骤:
①明确与该工序相关的产品关键质量属性和关键工艺参数并进行风险的识别。例如,盐酸的浓度不符合要求;加酸过量，料液pH**出2.2～3.0的范围;养晶时间不符合工艺要求;温度**出控制范围等;
②进行危害分析,分析各个危害发生的可能性及严重性，然后确定该控制点的关键性;
③对关键控制点采取相应的措施，如建立警戒限,例如养晶温度严格控制在10℃士1.5℃;建立关键控制点的监测程序，例如采取双人复核关键控制点的操作、增加中控检验，例如加酸完毕后搅拌10min后再取样复核等;
④确定适当的纠正措施，例如pH大于3.0，可再加酸直至符合标准;
⑤制定或修改SOP,在SOP中定义关键控制点的控制措施,记录并保存。

1.原料药工艺流程概述
原料药的生产即通过化学合成、培养或发酵提取、天然资源回收，或通过以上工艺的结合而得到目标成分，按照制备工艺分为化学合成原料药、发酵类原料约和动植物提取类原料药,按照产品特性分为无菌原料药和非无菌原料药。
a.化学合成原料药的生产工艺
化学合成是原料药生产的主要方式之一，通常是起始物料与其他化合物通过若干步骤的化学反应得到特定化学结构的目标产物，如缩合、取代、酰化、氧化还原等;然后再经过一步或几步的精制，如脱色、过滤、重结晶、干燥等，得到终的原料药产品。
化学合成类原料药中间体和粗品在无洁净级别生产区生产，而终成品的精制、干燥和包装工序通常在D级洁净区进行。
b.发酵类原料药生产工艺
发酵也是原料药生产工艺的主要方式之一，尤其是抗生素类原料约，如青类、类等，通常是通过发酵和化学合成的半合成方式得到的。此类生严工艺先通过生物发酵得到目标化合物的主要结构，例如青的β-内酰胺结构，然后再进行结构修饰，得到终目标化合物,再经过精制如重结晶得到终原料药。发酵过程一般需要经过菌种接种、发酵培养、过滤、反应、精制等步骤。
c. 动植物提取类原料药生产工艺
自然界是天然的化合物宝库,动物或植物通过新陈代谢，产生了许多仅靠目前的合成手段无法实现却对疾病有重大意义的化合物，因此动植物提取是获取目标化合物的重要方式，也是生产原料药的主要方式之一。如疟疾的，从动物内脏中提取得到的用于心血管疾病的肝素等。
近年来，通过从动植物组织中提取得到生产原料药的中间体,再通过一定的化学合成和结构优化，终得到目标化合物，这样不仅能大幅提高其疗放，还能进一步地减少其毒。例如药物喜树碱，通过进一步的结构修饰,得到选择性更好，毒更小的盐酸伊立替康、拓扑替康等药物。
一般来说，动植物提取类原料药的生产工艺分为4个部分，即原材料的前处理、提取、结构修饰和精制。
d. 无菌原料药生产工艺
按产品的微生物水平和目标剂刑,原料药分为非无菌原料药和无菌原料药。无菌原料药又分为终灭菌的无菌原料药和非终灭菌的无菌原料药，但由于原料药大多对高温高热、高湿高压、等敏感，采用终灭菌的无菌原料药很少。目前非终灭菌的无菌原料药通常是将产品一步精制成盐或与除菌工艺相结合，采用预过滤加两级0.22μm 的除菌过滤实现终产品无菌的。经过除菌过滤后的药液通常采用结晶、冷冻或喷雾干燥的方式得到终的无菌原料药产品。
无菌原料药前段生产工艺根据活性成分获取来源，在上述a、b、c分别进行了介绍，以下将从粗品处理开始介绍无菌原料药生产工艺。在传统的无菌原料药生产中，粗品的溶解、脱色在C级洁净区进行，除菌过滤、结晶、离心/过滤、干燥粉碎、混合、分装是在B级洁净区加A级层流环境下进行。目前，无菌原料药越来越多地采用密闭系统装备，降低了无菌操作过程污染风险的同时降低了生产过程对外界环境洁净级别的要求。

无菌工艺选择的决定因素
基于“质量源于设计”（QbD)的理念，根据在产品研发和扩大生产过程中积累的对产品和工艺的理解,设计无菌制剂产品工艺。
从灭菌工艺决策树可以看出，过度杀灭法是的灭菌方法，其无菌保证水平，潜在的污染可能性小;其次是有限度的灭菌，满足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌过滤工艺;才是无菌操作工艺。从过度杀灭法到残存概率法，到除菌过滤,再到于菌生产，其无菌保证水平SAL大幅降低，从10-12降低到了10-3。可见，无菌生产工艺是风险的工艺。
依据产品特性和EMA推荐的决等树，确认产品除菌的工艺条件是进行厂房设计、布局和设备选型等工艺设计工作的前提和基础。除了产品耐热性外，也应该充分考虑其他产品特性，如毒性、致敏性、促生长性等，每种特性都对无菌制剂产品的工艺设计有着重大影响。
此外，产品的剂型和包装形式也会对工艺设计产生较大的影响。不同的剂型对厂房设计、设备选型和工艺条件的确认都会有影响。无菌冻干产品和滴眼剂的工艺就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的设备选型会有很大不同。预灌装剂的设备与前两种区别更大。不仅如此，厂房设施、平面布局、洁净环境控制和压差控制、物流的设计都会依据不同的包装形式而有所不同。
的无菌制造技术同样对传统的洁净室设计技术提出了挑战。吹灌封、隔离器以及机器人等技术的发展对无菌生产工艺产生了巨大的影响。

制药工艺验证
工艺验证是为与产品制造相关的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合可以始终如一地生产出符合企业内控标准及国家法定标准的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。本文从原料药、口服固体制剂、无菌制剂、生物制品和的生产工艺特点分别讲行阐述,强调“基于风险分析”的工艺验证执行。
一.原料药工艺验证
本节采用了ICH Q7中的关键概念和定义。
（1）原料药（Active Pharmaceutical Ingredient， API)
原料药是指在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在制药时成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断、、缓解、处理或疾病预防中有药理活性或其他直接作用,或能影响机体的功能和结构。
（2）中间体（Intermediate)
中间体是原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。
（3）物料（Material)
物料是原料（起始物料、试剂、溶剂)、工艺用品、中间体、原料药、包装及贴签材料的统称。
（4）非无菌原料药（Non-Sterile API)
非无菌原料药法定药品标准中未列无菌检查项目的原料药。
（5）无菌原料药（Sterile API)
无菌原料药法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，需要对可能引起微粒、微生物和内的潜在污染讲行严格控制。
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